在康斯坦丝皇太后授意下，年幼的腓特烈二世放弃了德国的王位，她让自己的儿子于1198年5月17日加冕为西西里国王。在丈夫去世一年后，44岁的康斯坦丝太后也走到生命的尽头，她于1198年9月27日去世，她在去世前请求强大的教皇英诺森三世保护这个年幼的国王。因而这位年轻的国王是在教皇的监护下成长起来的，被称做”神父哺育的国王”，德国人则喜欢称他为”阿普利亚的孩子”。
当然作为帝国的敌人，英诺森三世并没有成为这个可怜皇室遗孤的负责的监护人，幼年的腓特烈二世是在不受重视甚至是歧视和虐待中度过的，他在西西里的首府巴勒莫度过了整个童年，在一个充满阴谋和冷漠的宫廷中，这个儿童虽然戴着王冠其实却是个时时被监视的囚徒。有传说，6岁的他穿着国王的华服用尖利的手指甲不停地划破绸衣和自己幼嫩的皮肤。没有人关心他，有时候连吃饭都成为问题，这个孩子在巴勒莫的街头流浪，依靠富有爱心支持皇帝的家庭的接济。这样的童年是个皇帝不可想象的，但正是这样悲惨坎坷的童年的经历影响了腓特烈二世的一生。他待人平等，可以同马夫平等地交谈问题，他只相信自己，极端地自我，相当地世故。他见多识广，对知识孜孜不倦也是从他童年在市井间的生活开始的。(然不尽实，教宗有派遣一系列的教会人士，对腓特烈生活，教育进行相当程度上的监护)
在他15岁的时候，他的监护人英诺森三世终于做了一件重大的事情，让他结了婚。为他选了一位新娘，比年轻的国王至少大10岁还是个寡妇，阿拉贡的公主康斯坦丝。
1211年，因为奥托四世的不受控制，英诺森三世提议腓特烈为日尔曼国王，而他的婴儿长子亨利加冕为西西里国王，妻子为王国摄政。于是乎腓特烈踏上前往日尔曼的道路。3月，自巴勒莫出发，于复活节夕到达罗马，与英诺森三世会面--这也是两者惟一的一次会面。腓特烈宣誓效忠教宗。随后通过热那亚，于7月到达康斯坦茨，并在之后3个月与法国不久后的国王路易八世签订共同对抗奥托四世。1213年7月12日，在教宗的黄金训令中，承托了神圣罗马帝国与西西里王国的分离，放弃日尔曼在意大利半岛的一切权力，并承诺进行第五次十字军东征。教皇满意地认为，他已经完全控制了腓特烈二世。1214年，奥托四世在鲍文思战役中惨败，这使得腓特烈二世确保了神圣罗马帝国的皇位。
成年后的腓特烈二世显示出一种截然非英诺森三世所想的态度。英诺森三世的继任霍诺留斯三世是一个优柔寡断之人，他使得腓特烈二世能够放手把西西里作为他的政治基地。1220年帝国会议选举腓特烈二世为德意志国王，并于当年腓特烈二世被加冕为神圣罗马帝国皇帝，于是皇帝的地盘把教皇国包围了起来，而这正是历代教皇所极力反对的。总的来说，腓特烈二世对德国的事务反倒不甚关心，他统治的中心是西西里。意大利的城市刚刚依靠伦巴第联盟击退了腓特烈二世的祖父红胡子腓特烈一世，他们发现自己正面对一位更恐怖的腓特烈。
1226年，腓特烈二世发给条顿骑士团大团长赫尔曼·冯·萨尔扎一个许可状，准许其征服普鲁士。萨尔扎是腓特烈二世一生中最信赖的顾问之一。
1227年性格倔强的格列高利九世当选为教皇，他的后半生都在与腓特烈二世争斗。他命令腓特烈二世立即率领十字军东征。但是腓特烈二世的十字军遇到了瘟疫，以至很快折返。格列高利九世不相信这是事实，他对腓特烈二世处以绝罚，所谓的绝罚是罗马教廷给予神职人员和教徒的一种处分。按天主教传统说法，受此处罚者死后不能升天。中世纪在欧洲，遭绝罚者无人能同他往来，教皇曾以此对付世俗君王。《天主教法典》规定，绝罚分为由教皇作出的和由主教作出的两种。教皇作出的又分为通常保留于教皇的，特别保留于教皇的和最特别(超级)保留于教皇的绝罚。绝罚作出后，也可由作出者给予免除。面对绝罚，腓特烈二世只好再次出征耶路撒冷。
腓特烈二世领导的十字军是十字军东征史上绝无仅有的一次。他的行动令东方和西方都大吃一惊，然而却得到了最好的效果。实际上，腓特烈二世避免任何战场上的交锋，他通过谈判手段换回了耶路撒冷。埃及苏丹称赞他为最好的欧洲君主。根据和约，腓特烈二世重建了耶路撒冷王国并自任国王，同时与原国王的女儿结婚。他的这些史无前例的活动成了格列高利九世反对他的借口。格列高利九世谴责腓特烈公然与异教徒签约，并派军队进攻西西里。然而，教皇大大低估了腓特烈二世的力量。腓特烈二世迅即班师回意大利击溃教皇军队。双方于1230年休战，格列高利九世解除了对腓特烈的绝罚。
腓特烈二世与教皇国的矛盾已经根深蒂固。1234年，教皇支持腓特烈二世的儿子德意志国王亨利七世反对自己的父亲。
腓特烈二世很快扑灭了儿子亨利七世的叛乱，他废除了儿子的王位，并把他终身监禁在意大利的监狱里(1235年)。他在意大利有一个有力的支持者:维罗纳长官埃泽利诺三世·达·罗马诺。在后者支持下，他对意大利南方的反皇帝城市联盟进行征讨(1236年)。1237年，腓特烈二世在科尔泰努瓦大败圣泽诺内联盟(科特努瓦之战)。1241年他袭击了热那亚的舰队，俘虏了两名正准备参加教皇召开的谴责腓特烈二世的会议的红衣主教。
新任教皇英诺森四世表现出一种比格列高利九世还要严厉的态度。1245年，他在法国的里昂对腓特烈二世处以绝罚(他选择里昂是为了避开皇帝的直接军事威胁)。腓特烈二世面临着严峻的形势:教皇的制裁损害了他的声望，在那个人民笃信基督教的时代，君主被开除教籍是极其危险的，以前就有不少这方面的例子。更严重的是，德意志的诸侯开始与意大利城市联合反对他，这些诸侯一直是困扰每一代皇帝的威胁力量。1246年，图林根公爵亨利在教皇与诸侯支持下当选为敌对国王。在种种困难之下，腓特烈二世在弗萨尔塔战役中被意大利同盟打败，他的儿子被俘。